* Guilluy C, Brégeon J, Toumaniantz G, Rolli-Derkinderen M, Retailleau K, Loufrani L, Henrion D, Scalbert E, Bril A, Torres RM, Offermanns S, Pacaud P*, Loirand G*.

The Rho exchange factor Arhgef1 mediates the effects of angiotensin II on vascular tone and blood pressure. Nat Med, 2010; Published online: 24 January 2010 | doi:10.1038/nm.2079

Les maladies cardiovasculaires (cardiopathies ischémiques, accidents vasculaires cérébraux, insuffisance cardiaque, artériopathies des membres inférieurs, insuffisance rénale...) représentent en France, comme dans bien d'autres pays développés, un enjeu majeur de santé publique. L'hypertension artérielle (HTA), définie par une élévation persistante de la pression artérielle systolique supérieure ou égale à 140 mm Hg et/ou pression artérielle diastolique supérieure ou égale à 90 mm Hg, est le facteur de risque cardiovasculaire le plus important et le plus fréquent.  L'HTA atteint 31% de la population française adulte (18-74 ans) mais seulement 52% des hypertendus connaissent leur HTA, 82% d'entre eux sont traités mais uniquement 50% ont une pression artérielle contrôlée. Ainsi, malgré des avancées thérapeutiques importantes au cours des dix dernières années, l'HTA reste aujourd'hui insuffisamment détectée, traitée et contrôlée.

 

Le blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) est une stratégie thérapeutique incontournable dans le traitement de l'HTA. Ce bloquage peut être réalisé en inhibant la production d'angiotensine II par un inhibiteur de l'enzyme de conversion, ou en inhibant les effets de l'angiotensine II par un antagoniste des récepteurs AT1. Cependant, un échappement thérapeutique, dû à une inhibition insuffisante de ce système ainsi qu'à la persistance d'une production d'angiotensine II est l'une des explications de l'échec partiel des traitements de l'HTA. L'enjeu des recherches en cours est de développer de nouvelles stratégies thérapeutiques, en particulier de bloquer plus efficacement  le SRAA afin de mieux protéger les patients à haut risque cardio-rénal.

 

L'équipe soutenue par la Fondation pour la Recherche Médicale (FRM) de l'unité Inserm 915 de l'institut du thorax à Nantes vient de découvrir le rôle indispensable d'une nouvelle protéine, Arhgef1, dans l'hypertension induite par l'angiotensine II*.  Ils montrent que des souris qui n'expriment  pas la protéine Arhgef1 sont totalement résistantes à l'hypertension dépendante de l'angiotensine II.  Cette protéine, activée par  la stimulation du récepteur AT1, joue un rôle essentiel dans la vasoconstriction induite par l'angiotensine II et son absence entraîne la disparition de la contraction de la paroi artérielle en réponse à l'angiotensine II. Les chercheurs ont également totalement décodé les mécanismes moléculaires mis en jeu en démontrant que l'angiotensine II stimule la tyrosine kinase Jak2 qui, à son tour, phosphoryle et active Arhgef1 (Figure 1).

Cette protéine représente donc une nouvelle cible thérapeutique dont l'inhibition pourrait permettre d'optimiser le blocage du SRAA et d'interrompre également des mécanismes de synergie existant entre l'angiotensine II et d'autres molécules vasoactives tel que l'aldostérone.

Pour valider ce nouveau concept, ces chercheurs travaillent déjà avec un partenaire industriel pour développer des inhibiteurs de la protéine Arhgef1 utilisables comme médicament.

 

* Guilluy C, Brégeon J, Toumaniantz G, Rolii-Derkinderen M, Retailleau K, Loufrani L, Henrion D, Scalbert E, Bril A, Torres RM, Offermanns S, Pacaud P*, Loirand G*. The Rho exchange factor Arhgef1 mediates the effects of angiotensin II on vascular tone and blood pressure. Nat Med, 2010; Published online: 24 January 2010 | doi:10.1038/nm.2079
Abstract :


Figure 1. Mécanisme moléculaire de l'activation de Arhgef1 par l'angiotensine II et la stimulation des récepteurs AT1.