Identification de cibles thérapeutiques pour traiter la dysfonction cardiaque dans le choc septique


Responsable : Benjamin Lauzier / Michel de Waard
Equipe IIb : Insuffisance cardiaque et approches pharmacologiques
Candidat.e :  inscrit.e au master 2 BBRT de l'Université de Nantes

Résumé du projet


Le choc septique tue une personne toutes les 3 secondes dans le monde. La défaillance cardiovasculaire joue un rôle central dans la physiopathologie septique. Malheureusement, il n'y a pas de traitement réellement efficace en dehors de l'antibiothérapie et de la fluidothérapie.
Au vu de l'épidémiologie du sepsis et l'absence de traitement pour la prise en charge des patients, il est justifié de rechercher de nouvelles thérapeutiques. Plusieurs auteurs suggèrent que la dysfonction systémique qui s'installe au cours du choc septique serait la conséquence d'une libération excessive de facteur de stress qui ne sont pas tous connus à ce jour. Leurs identifications pourraient permettre de développer de nouvelles approches pharmacologiques dans le choc septique mais pourrait aussi permettre de traiter d'autres défaillances cardiaques aigues.

Nous souhaitons évaluer les facteurs circulants (miRNA, petits peptides) qui sont sécrétés lors de la phase précoce du choc septique à différents temps. Les facteurs retrouvés dans les deux pathologies seront ensuite évalués et validés sur cellule. Ceux qui auront les effets les plus importants seront testés in vivo afin de confirmer leurs impacts et d'être capable de proposer des modulateurs de ces cibles.

Cette étude se déroulera en plusieurs étapes : 

  1. Identification des composés : les protéines et les peptides produit à la phase précoce du choc septique seront purifies à partir de rats traités par une injection iv de LPS (5 mg/kg O111:B4) et comparé au plasma avant induction du choc. La purification sera ensuite réalisée par RP-HPLC puis les composés seront identifiés par ESI-TOF spectrométrie de masse à des temps différents (15, 30, 60 minutes après induction du choc). Le rôle de chaque composé sera ensuite validé sur cellule.
  2. l'impact fonctionnel de chaque composé sera ensuite évalué ex vivo (cœur isolé perfusé en mode travaillant) ou in vivo (fonction cardiaque, pression artérielle...).

L'étudiant aura en charge une partie du projet et devrait être familier des techniques in vivo (manipulation d'animaux) et de biologie moléculaire.