Pierre PACAUD

Publications
PubMed

Contrats de Recherche :
Caractérisation et validation des facteurs d'échange de RhoA comme nouvelles cibles thérapeutiques dans l'hypertension
Agence Nationale de la Recherche - Fondation pour la Recherche Médicale   Porteur du projet
2009 - 2012
L'hypertension est un facteur de risque majeur de morbidité et mortalité cardiovasculaire. Elle est associée à des altérations structurales et fonctionnelles de la paroi artérielle, caractérisées par la contraction excessive, la croissance et la prolifération des cellules musculaires lisses, associées à une accumulation de protéines de la matrice extracellulaire. L'activation massive de la protéine G monomérique RhoA est une composante majeure de la pathogenèse de l'hypertension artérielle dans les modèles expérimentaux d'hypertension et chez l'homme. L'utilisation d'inhibiteurs de la Rho kinase, un effecteur de RhoA, a montré l'implication de cette voie de signalisation dans la prolifération et la contraction excessive des cellules musculaires lisses artérielles associées à l'hypertension. RhoA est un commutateur moléculaire, qui cycle entre un état inactif, lié au GDP (RhoA-GDP) et un état actif lié au GTP (RhoA-GTP). L'activation de RhoA est contrôlée par les facteurs d'échange (GEFs), qui catalysent l'échange du GDP/GTP. Sous forme RhoA-GTP, RhoA active des effecteurs multiples pour réguler de nombreuses fonctions cellulaires. L'hypothèse de ce projet est qu'une altération spécifique des mécanismes de régulation de l'activité de RhoA dans les artères est responsable de l'activation aberrante et incontrôlée de RhoA dans l'hypertension. Notre but est d'identifier les GEFs responsables de l'activation de RhoA dans les cellules musculaire lisses artérielles et leurs altérations dans l'hypertension, d'identifier les GEFs responsables de l'activation de RhoA par les vasoconstricteurs et de valider les GEFs sélectionnés comme cibles thérapeutiques potentielles. Ce projet sera réalisé aux niveaux moléculaire et intégré, par des approches combinées de génomique, protéomique, biologie moléculaire et d'analyses fonctionnelles in vitro et vivo. A terme, notre perspective est le développement d'inhibiteurs sélectifs de ces GEFs.

ProVasc : Développement de molécules anti-oxydantes et/ou anti-AGEs d'origine naturelle pour la protection vasculaire
Région Pays de la Loire
Coordination du projet (7 équipes)
2009 - 2013
Contexte La dysfonction endothéliale est un élément déclencheur convergeant des altérations vasculaires induites par les facteurs de risques cardiovasculaires tels que l'hypertension artérielle, le diabète et les dyslipidémies mais également par les conséquences de stratégies thérapeutiques comme le rejet de greffe et les complications physiopathologiques de la radiothérapie anticancéreuse. Ces pathologies sont à l'origine de problèmes de santé publique majeurs en France et dans le monde. Le nombre de patients atteints est en constante augmentation ces dernières années. Le développement de ces pathologies est lié au vieillissement de la population mais ces maladies surviennent également de plus en plus tôt chez les jeunes et sont alors en relation avec l'hygiène de vie, en particulier l'hygiène nutritionnelle. Le pôle de compétitivité Atlantic Biothérapies regroupe des équipes leaders dans l'analyse des mécanismes moléculaires des dysfonctions endothéliales et vasculaires. Par ailleurs, le pôle de compétitivité mondial Vegepolys associe des équipes et des entreprises qui produisent et étudient des extraits végétaux potentiellement protecteurs de la fonction endothéliale par leurs propriétés anti-oxydantes (anti-ox) et/ou inhibitrices/ruptrices des produits terminaux de la glycation des protéines (Advanced Glycation End-products ou AGEs). Ces équipes, regroupées en consortium, proposent d'identifier des molécules actives sur la protection endothéliale. Les modèles développés par les équipes biomédicales associées à ce projet permettront une parfaite analyse des potentialités thérapeutiques des substances végétales étudiées. La valorisation des molécules identifiées sera assurée par les partenaires du consortium en lien avec les deux pôles de compétitivité.   Objectifs Le projet a pour ambition l'identification, la validation thérapeutique et la valorisation de molécules originales d'origine naturelle anti-ox et/ou anti-AGEs ciblant la protection vasculaire. A côté de l'objectif scientifique, la finalité de ce projet est de proposer des molécules et/ou d'associer l'industrie agroalimentaire au développement et à l'utilisation de ces ingrédients d'origine naturelle dans le cadre de la protection de la santé. Un des objectifs méthodologiques du projet sera de proposer un criblage automatisé innovant des activités anti-AGEs des molécules, en amont des études précliniques.   Résultats attendus Ce projet identifiera et définira de futures molécules d'intérêt thérapeutique permettant une lutte plus efficace contre les pathologies liées au vieillissement de la population.   Méthodologie Elle se situe à l'interface de la Chimie et de la Biologie-Santé. Plusieurs milliers de molécules et d'extraits végétaux d'origine naturelle seront criblés pour leurs propriétés anti-ox et/ou anti-AGEs. Ces molécules seront ensuite sélectionnées par les équipes de biologistes à partir de différents tests cellulaires pour leurs propriétés protectrices de l'endothélium vasculaire et selon leurs caractéristiques pharmacocinétiques. Les molécules les plus actives dans ces différents tests seront évaluées in vivo par les équipes de biologistes pour leur capacité à lutter contre la dysfonction vasculaire dans des modèles pathologiques.  

Equipe II : Risques Vasculaires
Thème IIa : Signalisations de l'hypertension artérielle et de la resténose
Situation/Catégorie : Professeur Université de Nantes