Une cause commune à l'hypertension et à l'athérosclérose identifiée

L'hypertension artérielle favorise l'athérosclérose et ses conséquences telles que l'infarctus du myocarde et l'accident vasculaire cérébral.
L’équipe de Gervaise Loirand à l'institut du thorax vient de démontrer que l'activation de la protéine Arhgef1 est une cause commune à l'hypertension et à l'athérosclérose.Arhgef1 permet l’adhésion des leucocytes à l'endothélium et leur infiltration dans la paroi vasculaire, étape clé de l’athérogenèse.

Cette étude a été publiée le 13 novembre 2017 dans la revue The Journal of Clinical Investigation.

L'activité anormale du système rénine-angiotensine-aldostérone joue un rôle causal dans le développement de l'hypertension, l'athérosclérose et les événements cardiovasculaires qui en résultent tels que l'infarctus du myocarde, l'accident vasculaire cérébral et l'insuffisance cardiaque. En tant que vasoconstricteur et médiateur pro-inflammatoire, l'angiotensine II (Ang II) est considérée comme un lien potentiel entre l'hypertension et l'athérosclérose. Cependant, le rôle de l'inflammation induite par l'Ang II dans le développement de l'athérosclérose n'est toujours pas clairement établi, et les mécanismes moléculaires impliqués ne sont pas connus.

Les chercheurs ont exploré les mécanismes sous-tendant les effets pro-athérogènes et pro-inflammatoires de l'Ang II en se concentrant sur le rôle de la signalisation RhoA, dont l'inhibition explique, au moins en partie, les effets pléiotropes des statines et leurs effets bénéfiques sur les maladies cardiovasculaires. Arhgef1 est le facteur d’échange responsable de l’activation de RhoA par l’Ang II dans les cellules musculaires lisses qui déclenche la vasoconstriction et l’augmentation de la pression artérielle.

Les chercheurs démontrent le rôle essentiel d’Arhgef1 dans les leucocytes dans les effets pro-inflammatoires et pro-athérogènes de l'Ang II. Arhgef1 est responsable du changement de conformation et de l’activation des intégrines leucocytaires induits par l'Ang II, et contrôle ainsi l’adhésion des leucocytes à l'endothélium et leur infiltration dans la paroi vasculaire. Dans un modèle murin d’athérosclérose, la délétion du gène Arhgef1 dans les leucocytes suffit à rendre les souris résistantes au développement de l’athérosclérose.

En caractérisant cette protéine comme une cause commune à l'hypertension et l'athérosclérose, ces résultats identifient Arhgef1 comme une cible thérapeutique d'intérêt pour le développement de nouveaux traitements des maladies cardiovasculaires.

Figure. La formation des plaques d'athérosclérose est initiée par la pénétration du LDL-cholestérol dans le sous-endothélium et son oxydation qui active l'endothélium et induit l’expression des molécules d’adhérence ICAM et VCAM. La stimulation des leucocytes (monocytes en bleu clair et lymphocytes T en violet) par l’angiotensine II et ses récepteurs AT1 permet l’activation d’Arhgef1, qui induit le changement de conformation des intégrines leucocytaires (à gauche). Les intégrines ainsi activées, dans un état déplié de haute affinité pour leur ligand ICAM et VCAM, permettent la liaison des leucocytes à la surface endothéliale et leur pénétration dans le sous-endothélium. Les monocytes, transformés en macrophages internalisent les LDL oxydées pour devenir des cellules spumeuses (en vert). Les lymphocytes activés sécrètent des cytokines pro-inflammatoires qui perpétuent l’inflammation et la progression des plaques d’athérosclérose, colorées en rouge au niveau de la crosse aortique de souris et en brun/rouge sur les coupes transversales des valves aortiques. L’absence d’Arhgef1 dans les leucocytes empêche leur adhésion à l’endothélium et leur pénétration dans la paroi artérielle (à droite). L’inflammation est fortement diminuée et les plaques d’athérosclérose très réduites. Dans les cellules musculaires lisses de la paroi (en gris), Arhgef1 est indispensable à la contraction induite par la stimulation des récepteurs AT1 par l’angiotensine II. (Leucocytes Arhgef1-WT: leucocytes exprimant Arhgef1; Leucocytes Arhgef1-KO: leucocytes n'exprimant pas Arhgef1).

© Gervaise Loirand

En savoir plus

Leukocyte RhoA exchange factor Arhgef1 mediates vascular inflammation and atherosclerosis.
Carbone ML, Chadeuf G, Heurtebise-Chrétien S, Prieur X, Quillard T, Goueffic Y, Vaillant N, Rio M, Castan L, Durand M, Baron-Menguy C, Aureille J, Desfrançois J, Tesse A, Torres RM, Loirand G.
J Clin Invest. 2017 Nov 13. pii: 92702. doi: 10.1172/JCI92702.

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Mis à jour le 04 septembre 2019.
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