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  • Le 30 November 2022
    Amphi Denis Escande
     
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  • 13h30

Titre de la thèse : Identification and characterization of a new Rac1 inhibitor for therapeutic purposes: implication in bronchial physiopathologies and oncology

Equipe

Team III - Vascular & Pulmonary Diseases


Directeur de thèse

Vincent Sauzeau


Rapportrices

Pr Anne BLANGY, PhD, directrice de recherche au Centre de recherche en biologie cellulaire de Montpellier, CNRS UMR5237
Pr Stéphanie CABANTOUS, PhD, chargée de recherche au Centre de Recherches en Cancérologie de Toulouse, INSERM UMR 1037, CNRS UMR 5071

Examinateur

Pr Laurent BOYER, PhD, directeur de recherche au Centre Méditerranéen de Médecine Moléculaire, UMR S1065 à Nice
 

Invité

Pr Stéphane TELETCHEA, PhD, maître de conférences, UMR C 6286 Unité en Sciences Biologiques et Biotechnologies de Nantes



Abstract

La GTPase Rac1 régule de nombreux processus cellulaires essentiels tels que la migration, la contraction et la prolifération cellulaire. De ce fait une modification de son expression et/ou de son activité peut avoir diverses conséquences physiopathologiques. L’objectif de ma thèse a été de déterminé le rôle de Rac1 dans les cellules musculaires lisses (CML) bronchiques au cours de l’asthme sévère. L’utilisation de modèle murin m’a permis de mettre en évidence une hausse de l’activation de Rac1 dans les CMLs bronchiques au cours de l’asthme. Par différentes approches in vivo et in vitro, j’ai pu mettre en évidence le rôle clé de la protéine Rac1 dans la contraction et la prolifération des CMLs bronchiques.  Ces résultats montrent donc que Rac1 participe au développement de l’hyperréactivité bronchique et au remodelage des voies aériennes associés à l’asthme sévère et démontrent l’intérêt de développer des inhibiteurs de Rac1 à visée thérapeutique.
Une approche de screening in silico, des tests in vitro et ex vivo ont permis d’identifier et de caractériser un nouvel inhibiteur spécifique de Rac1, l’A41. Cette molécule cible la poche nucléotidique de la GTPase Rac1 et agit comme un compétiteur du nucléotide en limitant l’activation de Rac1. L’utilisation de l’A41 dans des modèles murin de cancer du sein triple négatif a permis de réduire la croissance tumorale, la formation de métastases et améliorer la survie. Ces résultats démontrent l’efficacité thérapeutique de ce nouvel inhibiteur de Rac1.