• Le 31 octobre 2019
    Institut de Recherche en Santé - 8 quai Moncousu - Nantes
    Amphithéâtre Denis Escande
  • 13h00

Titre de la thèse : Régulation des canaux Nav1.5 cardiaques par la phosphorylation

Equipe

Equipe IIa - Canaux ioniques et arythmies cardiaques

Directeur de thèse

Céline MARIONNEAU


Jury

  • Jean-Sébastien ROUGIER - Université de Berne - Institute of Biochemistry and Molecular Medicine (rapporteur)
  • Jean-Yves LE GUENNEC - Université de Montpellier - Laboratoire PHYMEDEXP - Inserm UMR 1046 / CNRS UMR 9214 (rapporteur)
  • Flavien CHARPENTIER - l'institut du thorax - Inserm UMR 1087/CNRS UMR 6291 - Nantes (examinateur)

Résumé

Les canaux Na+ dépendants du potentiel (Nav) sont des régulateurs clefs de l’excitabilité cardiaque, et tout défaut de fonctionnement ou de régulation de ces canaux, dans le contexte de pathologies cardiaques héréditaires ou acquises, augmente le risque de développer des arythmies létales. En particulier, l’insuffisance cardiaque est associée à des défauts d’expression et/ou de fonctionnement des canaux Nav, bien que l’origine de ces altérations demeure largement débattue. Des analyses phosphoprotéomiques au laboratoire ont été entreprises afin d’identifier in situ les sites de phosphorylation de la protéine Nav1.5 et de ses protéines partenaires à partir de ventricules gauches de souris contrôles (souris Sham) ou insuffisantes cardiaques après constriction de l’aorte transverse (souris TAC). Ces analyses ont permis d’identifier 41 sites de phosphorylation sur le canal Nav1.5, ainsi que 9 sites sur sa protéine partenaire FGF13 (Fibroblast Growth Factor 13).
Parmi ces sites, la sérine en position 671, seule ou en combinaison avec les sérines 664 ou 667, sont plus phosphorylées chez les souris TAC, comparées aux souris Sham. Ces nouveaux résultats ont permis de développer deux objectifs de thèse. Le premier objectif a consisté à caractériser les rôles de la phosphorylation des sites du canal Nav1.5, et en particulier des sérines 671, 664 et 667, dans la régulation de l’expression et/ou du fonctionnement des canaux Nav1.5 dans les cellules HEK293. Le deuxième objectif de thèse a été d’étudier les mécanismes de régulation du canal Nav1.5 cardiaque par la phosphorylation de sa protéine partenaire FGF13. L’ensemble de ces travaux a contribué à une meilleure compréhension de la régulation et du fonctionnement du canal Nav1.5 cardiaque dans des conditions basales et pathologiques.