Charles-Albert Chapotte-Baldacci, CERVO, Québec

Charles-Albert CHAPOTTE-BALDACCI, PhD, Post-doctorant
Centre de Recherche CERVO - Équipe de Mohamed Chahine, Québec, Canada

La cardiomyopathie dilatée (DCM) est une dysfonction myocardique caractérisée par une dilatation du ventricule gauche, entraînant une altération de la fonction contractile et une diminution de la fraction d'éjection systolique. De nombreuses mutations ont été identifiées sur des gènes codant pour des protéines de l'appareil contractile chez les patients atteints de la DCM. Cependant, plusieurs mutations ont également été détectées dans le gène SCN5A, qui code pour le canal sodique dépendant du voltage SCN5A (Na_V1.5), une protéine responsable de la phase de dépolarisation du potentiel d'action cardiaque. Récemment, il a été découvert que la mutation R219H, située dans le domaine senseur au voltage (VSD) du canal Na_V1.5, conduit au développement d'arythmies complexes et de troubles de la conduction associés à la DCM. Dans les cardiomyocytes dérivés de cellules souches pluripotentes induites, cette mutation génère un courant de fuite de protons (gating pore current ou omega current) à l’état de repos qui serait responsable de la dérégulation de nombreux processus intracellulaires encore mal compris. Après avoir induit la mutation Na_V1.5/R219H dans un modèle de souris knock-in, notre objectif a été d'étudier le développement de la cardiomyopathie dilatée et ses mécanismes associés dans des souris mâles sauvages, hétérozygotes et homozygotes. Pour ce faire, nous avons utilisé des approches in vivo incluant des enregistrements d'électrocardiogramme et d'échocardiogramme. Nous avons examiné l'organisation des sarcomères par immunocytofluorescence et effectué des mesures des potentiels d'action, des courants sodiques et des courants oméga par des approches de patch-clamp sur des cardiomyocytes ventriculaires isolés. En parallèle, nous avons réalisé un séquençage de l'ARNm pour identifier les voies intracellulaires dérégulées. Les résultats préliminaires ont révélé la présence d'un ventricule gauche dilaté chez les souris mâles âgées, associée à des anomalies du rythme cardiaque et à des troubles de la conduction. Un courant de fuite de protons a été observé chez les souris hétérozygotes et homozygotes, sans que le potentiel d’action ou les propriétés biophysiques du canal sodique ne soient altérés. L'analyse du séquençage de l'ARNm a identifié des gènes dérégulés susceptibles de contribuer au développement de la cardiomyopathie dilatée chez les souris mutantes Na_V1.5/R219H.

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