Étude du rôle de PCSK9 dans le développement de la calcification valvulaire aortique

Résumé du projet proposé

La protéine PCSK9 est sécrétée par le foie et régule le taux de cholestérol. Une étude récente d’association pan génomique a suggéré que les patients porteurs d’un variant « perte de fonction » de PCSK9 ont une susceptibilité moindre au développent de calcification valvulaire aortique, le mécanisme central entrainant le développement d’un rétrécissement valvulaire aortique calcifié (RAC). Cette valvulopathie est l’une des pathologies cardiovasculaires les plus fréquentes, plus particulièrement dans la population âgée, et aucun traitement médical n’est à ce jour disponible.
Via un financement européen (ERA-CVD 2018), nous avons mis en place un projet portant sur l’étude du rôle de PCSK9 dans le développement du RAC, principalement basé sur l’étude du modèle de souris Knock-Out (KO) pour PCSK9. L’étude de ce modèle (analyse in-vivo et in-vitro) permettra de confirmer l’implication de cette protéine dans le développement de la pathologie et de comprendre les mécanismes associés, et ainsi valider le rôle de PCSK9 dans le développement du RAC.
L’objectif principal de l’étude est de confirmer par l’étude du modèle de souris PCSK9 KO ainsi que le modèle de souris sur-exprimant PCSK9 le rôle causal de cette protéine dans le développement de la pathologie valvulaire. L’identification des mécanismes moléculaires et cellulaires par lesquels PCSK9 cause la calcification valvulaire permettra, d’une part de confirmer le bénéfice d’une thérapie ciblant PCSK9 pour traiter cette pathologie, et d’autre part de définir quel mode d’action de cette thérapie procurera le meilleur bénéfice clinique.

Les travaux lors du stage porteront sur :

1. La caractérisation du modèle animal par différentes approches in-vivo et ex-vivo telles que l’échocardiographie, système « cœur battant », micro-tomodensitométrie, histologie, etc.
2. L’étude des mécanismes moléculaires et cellulaires impliqués dans le développement de la calcification valvulaire aortique via des approches de transcriptomique, de protéomique et de biochimie (RNA-seq, qPCR, immunohistochimie/fluorescence, western blot, MRM, …).