Analyse fonctionnelle et moléculaire d’un modèle animal de valvulopathie mitrale

Résumé du projet proposé

La dystrophie valvulaire mitrale est la valvulopathie la plus fréquente dans les pays industrialisés avec une incidence de 2,5% dans la population générale. Cependant, à l’heure actuelle, il n’existe pas de traitement médical et la seule option disponible est de réparer ou remplacer la valve lors d’une chirurgie à cœur ouvert, une approche très invasive.
Nous avons récemment montré que des mutations dans le gène de la Filamine A sont responsables de valvulopathies mitrales. La filamine A est une protéine du cytosquelette qui participe aux réponses cellulaires au stress mécanique.

Un modèle de rat Knock-In (KI) pour cette mutation (rat KI FLNA-P367Q) a été créé et nous avons développé des cultures primaires de cellules valvulaires mitrales. Le modèle d’hiPSC est aussi disponible. Nous allons nous appuyer sur ces différents modèles pour élucider les mécanismes cellulaires et moléculaires impliqués dans le développement de la pathologie, qui restent à ce jour encore inconnus.

Les premiers résultats obtenus confirment la présence de la pathologie mitrale sur notre modèle animal et l’implication de voies de signalisation telles que le remodelage de la matrice extracellulaire, la réponse au stress, l’inflammation et la réponse immunitaire. La caractérisation fine de ces mécanismes va permettre de comprendre les mécanismes physiopathologiques impliqués et valider des cibles thérapeutiques potentielles pour cette pathologie, qui pourront par la suite être testées sur notre modèle animal.

Les travaux lors du stage porteront sur l’étude de ces mécanismes, principalement via des approches de transcriptomique, protéomique et de microscopie (immunohistochimie, western blot, expression génique, RNA-seq, MRN …).